전립선암 치료 내성 원인 ‘안드로겐 수용체 변이’ 2700여개 전수 분석

환자별 맞춤 치료 및 신약 개발 등 정밀의학 구현 기대

     전립선암 치료 효과를 좌우하는 ‘안드로겐 수용체 변이’의 기능을 정밀하게 분석한 대규모 연구가 이뤄졌다.

연세대 의대 약리학교실 김형범 교수, 오형철 강사, 장유진 박사 연구팀은 전립선암 치료 저항성의 핵심 원인으로 알려진 ‘안드로겐 수용체(Androgen Receptor, 이하 AR)’ 변이를 대규모로 분석해, 약물 반응을 예측할 수 있는 ‘기능지도’를 구축했다고 9일 밝혔다.

이번 연구 결과는 국제학술지 ‘Nature Biomedical Engineering(IF 26.6)’에 게재됐다.

전립선암은 전 세계 남성에서 가장 흔하게 발생하는 암으로, 전체 신규 남성 암의 약 14%를 차지한다. 고령화에 따라 환자 수는 지속적으로 증가해 2020년 약 140만명에서 2040년에는 약 290만명에 이를 것으로 전망된다.

▲ 프라임 편집 기반 AR 변이 라이브러리 구축 및 스크리닝 플랫폼

     전립선암의 진행과 치료 반응은 안드로겐 수용체 신호 경로에 크게 영향을 받는다. 현재 전립선암 치료에는 엔잘루타미드와 같은 AR 신호 억제제가 표준 치료로 사용되고 있으나, 치료 과정에서 발생하는 다양한 유전자 변이로 약물저항성이 나타나는 것이 주요 한계로 꼽힌다. 특히, 대부분의 AR 변이는 임상적 의미가 명확히 규명되지 않은 ‘의미 불확실 변이(VUS)’로 남아있어 실제 진료 현장에서 치료 전략을 결정하는데 어려움이 있는 상황이다.

연구팀은 차세대 유전자 교정 기술인 ‘프라임 편집’을 활용해 안드로겐 수용체 특정 부위에서 발생 가능한 단일 염기 변이의 99.95%에 해당하는 2765개 변이를 전립선암 세포에 구현했다. 이후 표준 치료제인 엔잘루타미드와 차세대 후보 약물인 바브데갈루타미드를 각각 적용해 각 변이가 약물에 어떻게 반응하는지를 전수 조사하고 ‘약물 내성 지도(아틀라스)’를 구축했다.

그 결과, 엔잘루타미드에 내성을 보이는 225개의 신규 변이와 바브데갈루타미드에 내성을 보이는 40개의 변이를 새롭게 발굴했다. 특히 엔잘루타미드에 내성을 보인 신규 변이의 약 40%는 바브데갈루타미드에는 치료 효과가 있는 것으로 나타났다.

또한 실제 환자 데이터(MSK-CHORD) 분석에서도 해당 내성 변이를 보유한 환자에서 엔잘루타미드 치료 시 예후가 좋지 않다는 결과를 확인했다. 이는 AR 변이가 단순한 분자정보가 아니라, 환자 치료 결과를 예측하는 바이오마커로 활용될 수 있는 가능성을 보여준다.

연구팀은 나아가 단백질 구조정보를 학습한 인공지능 모델 ‘DeepAR’과 ‘DeepAR-Enz’를 개발해 실험으로 확인되지 않은 나머지 변이에 대해서도 기능 이상 여부와 약물 내성 가능성을 예측할 수 있는 시스템을 구축했다.

김형범 교수는 “이번 연구를 통해 환자의 AR 변이 정보를 기반으로 치료제를 선택하는 정밀의학적 접근이 가능해졌다”면서 “프라임 편집 기반의 대규모 변이 분석 플랫폼은 전립선암을 넘어 다양한 암종의 표적치료제 평가와 신약 개발에도 확장 적용될 수 있을 것으로 기대한다”고 말했다.